Fondato nel 1364 dal cardinale spagnolo don Gil de Albornoz ed elevato alla categoria di “Reale” nel 1530, quando Carlo I di Spagna e V di Germania gli conferì a perpetuità la protezione regia. Fra gli ospiti illustri diversi reali di Spagna, S. Ignacio de Loyola, Pio VI, forse Miguel de Cervantes (che ambienterà a Bologna La Señora Cornelia) e tanti collegiali di rilievo: Antonio de Nebrija, autore della grammatica del castigliano, S. Pedro de Arbués, l’umanista Juan Ginés de Sepúlveda, lo storico del Diritto romano Antonio Agustín, Hernán Nuñez de Toledo, Luis de Usoz y Rio, ecc.
Il Collegio di Spagna è la più antica istituzione spagnola, poiché fondato come “Domus Hispanica” con un secolo e mezzo d’anticipo all’unione dei regni che diede origine alla Spagna come entità politica.
Inoltre, è l’unico collegio superstite nell’Europa continentale dei collegi medievali, estinti in Occidente a eccezione di questo esempio e di quelli sopravvissuti nel Regno Unito. È un ente privato che non riceve sovvenzioni pubbliche ed ancora oggi offre borse di studio a giovani studenti meritevoli per svolgere il dottorato di ricerca a Bologna.
Conserva l’unica aula medievale dell’Università di Bologna e custodisce la più antica biblioteca universitaria d’Italia, con quasi trecento codici manoscritti.
Il palazzo ha un portale del 1525 opera di Bernardino da Milano; è strutturato a due piani con un cortile centrale porticato che conduce alla cappella di san Clemente dove è presente un pregevole polittico di Marco Zoppo (1459), affreschi trecenteschi di Andrea de Bartoli, “Vergine coi Santi” di Passerotti e “Martirio di S. Pedro de Arbués” di G. M. Crespi. All’interno il busto in terracotta di Pedro de Foix Montoya, presumibilmente il modellino opera dello stesso Bernini e previo alla versione marmorea realizzata per la chiesa di Montserrat a Roma.
L’organo di governo dell’Istituzione, in via esclusiva, è la Giunta di Patronato, presieduta dal Sig. Iván de Arteaga y del Alcázar, marchese di Ariza e Armunia, capo del lignaggio (o casata) Albornoz.
